คุณจะเพิ่มความสามารถในการละลายได้อย่างไร: กลยุทธ์ในการกำหนดสูตรยา

คำตอบสั้นๆ: คุณสามารถเพิ่มความสามารถในการละลายได้โดยการปรับเปลี่ยนรูปแบบทางกายภาพของยา ปรับเคมีของสูตรผสม และเลือกพาหนะในการจัดส่งที่เหมาะสม — ด้วย แคปซูลเจลาติน มีบทบาทสำคัญอย่างยิ่งตลอดมา ความสามารถในการละลายน้ำได้ต่ำส่งผลกระทบโดยประมาณ 40% ของยาที่วางตลาดและเกือบ 90% ของสารประกอบอยู่ในขั้นตอนการค้นพบ ทำให้การเพิ่มความสามารถในการละลายเป็นหนึ่งในความท้าทายที่มีนัยสำคัญเชิงพาณิชย์และทางวิทยาศาสตร์มากที่สุดในวงการเภสัชศาสตร์ในปัจจุบัน บทความนี้จะอธิบายกลยุทธ์สำคัญทุกประการด้วยข้อมูลจริง เพื่อให้คุณสามารถประเมินได้ว่าแนวทางใดที่เหมาะกับสารประกอบของคุณ ความสามารถในการผลิต และลำดับเวลาของคุณ

ความสามารถในการละลาย — กำหนดอย่างเป็นทางการว่าเป็นปริมาณสูงสุดของสารที่ละลายในปริมาณตัวทำละลายที่กำหนดที่อุณหภูมิที่กำหนด — เป็นตัวกำหนดการดูดซึมโดยตรง ยาที่ละลายไม่ได้ก็ดูดซึมไม่ได้ BCS (Biopharmaceutics Classification System) จะติดฉลากสารประกอบที่มีความสามารถในการละลายต่ำเป็น Class II หรือ Class IV และผู้กำหนดสูตรใช้ความพยายามอย่างมากในการแปลงสิ่งเหล่านี้ให้เป็นผลิตภัณฑ์ที่มีศักยภาพทางคลินิก การทำความเข้าใจเคมีเชิงฟิสิกส์ที่เป็นรากฐานของแต่ละเทคนิคมีความสำคัญพอๆ กับการรู้ว่ามีเทคนิคใดอยู่

เหตุใดความสามารถในการละลายจึงเป็นความท้าทายด้านการกำหนดสูตรที่โดดเด่น

การค้นพบยาสมัยใหม่ได้เปลี่ยนไปสู่สารประกอบไลโปฟิลิกที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงซึ่งเกาะติดแน่นกับบริเวณเป้าหมายที่ไม่ชอบน้ำ การแลกเปลี่ยนเป็นสิ่งที่คาดเดาได้: สารประกอบที่เข้ากันได้ดีกับช่องจับโปรตีนมักจะละลายน้ำได้ไม่ดี ค่าเฉลี่ย logP (ค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งตัว) ของยาที่ปล่อยออกมาพุ่งสูงขึ้นในช่วงสามทศวรรษที่ผ่านมา และอุตสาหกรรมยาประมาณการว่าปัญหาความสามารถในการละลายเพิ่มขึ้นระหว่าง ต้นทุนการพัฒนา 1–3 พันล้านดอลลาร์ ต่อผู้สมัครที่ไม่ผ่านการคัดเลือก ไม่นับค่าเสียโอกาส

โดยทั่วไปความสามารถในการละลายน้ำที่ต่ำกว่า 100 ไมโครกรัม/มิลลิลิตรถือเป็นเกณฑ์ที่จำเป็นต้องใช้กลยุทธ์การกำหนดสูตรแบบออกฤทธิ์ ต่ำกว่า 10 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร วิธีการมาตรฐาน เช่น การสีอย่างง่ายหรือการปรับ pH นั้นแทบจะไม่เพียงพอ และเทคโนโลยี เช่น การกระจายตัวของของแข็งอสัณฐานหรือสูตรผสมที่มีไขมันเป็นพื้นฐาน แคปซูลเจลาติน เปลือกหอยกลายเป็นตัวเลือกหลัก โดยทั่วไปแล้ว ต้องใช้วิศวกรรมอนุภาคนาโนหรือเคมีเชิงซ้อนที่ต่ำกว่า 1 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร

การกระจายข้างต้นสะท้อนถึงการประมาณการจากข้อมูลการทบทวนของ WHO และ FDA เกี่ยวกับยารับประทานที่วางตลาด สารประกอบคลาส II ซึ่งมีความสามารถในการละลายต่ำ มีความสามารถในการซึมผ่านสูง แสดงถึงส่วนที่ใหญ่ที่สุดและพื้นที่ที่เน้นงานเพิ่มความสามารถในการละลายส่วนใหญ่ สิ่งเหล่านี้ยังเป็นสารประกอบที่ถูกส่งเข้ามาบ่อยที่สุด แคปซูลเจลาตินแข็งหรืออ่อน สูตรภายหลังการปรับปรุงความสามารถในการละลาย

การลดขนาดอนุภาค: ไมโครไนเซชันและนาโนไนเซชัน

การลดขนาดอนุภาคจะเพิ่มพื้นที่ผิวที่สัมผัสกับตัวทำละลาย โดยจะเร่งอัตราการละลายโดยตรงตามสมการของ Noyes-Whitney: dC/dt = DA(Cs − C)/ชม . การลดเส้นผ่านศูนย์กลางจาก 100 µm เป็น 1 µm จะเพิ่มพื้นที่ผิว 100 เท่า และการลดขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางเพิ่มเติมเป็น 100 nm จะเพิ่มพื้นที่ผิว 1,000 เท่าเมื่อเทียบกับขนาดดั้งเดิม

ไมโครไนซ์ (ช่วง 1–100 µm)

การกัดแบบเจ็ทและการกัดบอลสามารถลดอนุภาค API ให้อยู่ในช่วง 1–10 µm ซึ่งเพียงพอสำหรับสารประกอบ BCS Class II หลายชนิด และมักใช้กับยาเช่น griseofulvin ซึ่งมีการดูดซึมเพิ่มขึ้น มากกว่า 50% หลังระดับไมโครไนเซชัน เมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบที่ยังไม่ได้ขัดสี วัสดุที่มีขนาดไมครอนมักจะถูกเติมเข้าไปโดยตรง แคปซูลเจลาตินแข็ง หรือผสมกับส่วนเติมเนื้อยาแล้วห่อหุ้ม การพิจารณาความเข้ากันได้ของเปลือกแคปซูลจึงเป็นสิ่งสำคัญ

การทำให้เป็นนาโน (ช่วง 100–1,000 นาโนเมตร)

ต่ำกว่าประมาณ 1 µm สมการของ Ostwald-Freundlich คาดการณ์ว่าความโค้งของอนุภาคจะเพิ่มความสามารถในการละลายที่มีประสิทธิผล ซึ่งบางครั้งเรียกว่าเอฟเฟกต์เคลวิน อนุภาคนาโนในช่วง 200–600 นาโนเมตรสามารถแสดงได้ ความสามารถในการละลายที่ชัดเจนสูงขึ้น 2–10 เท่า กว่าวัสดุผลึกจำนวนมาก เทคโนโลยีต่างๆ ได้แก่ การกัดสื่อ (เทคโนโลยี NanoCrystal®) การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงดันสูง และการกัดเม็ดบีดแบบเปียก ตัวอย่างทางการค้า ได้แก่ Rapamune (sirolimus), Emend (aprepitant) และ Tricor (fenofibrate) สารแขวนลอยนาโนจะถูกทำให้เสถียรด้วยโพลีเมอร์ เช่น HPMC หรือ PVP และสารลดแรงตึงผิว จากนั้นจึงเติมลงไป แคปซูลเจลาติน เปลือกหรือแปรรูปเป็นเม็ด

แผนภูมิด้านบนแสดงให้เห็นความเร่งแบบไม่เชิงเส้นของอัตราการละลายเมื่อขนาดอนุภาคลดลง สังเกตการกระโดดที่ต่ำกว่า 1 µm อย่างมาก ซึ่งเป็นจุดที่เอฟเฟ็กต์เคลวินเริ่มมีส่วนสำคัญควบคู่ไปกับเอฟเฟ็กต์พื้นที่ผิว ข้อมูลได้มาจากวรรณกรรมเชิงทดลองที่รวบรวมไว้สำหรับสารประกอบแบบจำลอง BCS Class II ซึ่งรวมถึงฟีโนไฟเบรต กริซีโอฟูลวิน และอิทราโคนาโซล

การกระจายตัวของของแข็งอสัณฐาน: การแปลงคริสตัลเป็นแก้ว

สถานะผลึกมีความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์แต่ละลายได้ไม่ดี สถานะอสัณฐานขาดลำดับโมเลกุลในระยะไกล ส่งผลให้พลังงานภายในสูงขึ้น และส่งผลให้มีความสามารถในการละลายที่ชัดเจนมากขึ้น — ในบางครั้ง 10–1,600× เหนือสมดุลการละลายของผลึก ขึ้นอยู่กับสารประกอบ ความท้าทายก็คือวัสดุอสัณฐานมีแนวโน้มที่จะตกผลึกใหม่เมื่อเวลาผ่านไป ทำให้สูญเสียข้อได้เปรียบในการละลาย

การกระจายตัวของของแข็งอสัณฐาน (ASD) จัดการกับสิ่งนี้โดยการกระจาย API ที่เป็นอสัณฐานในระดับโมเลกุลภายในเมทริกซ์โพลีเมอร์ — โดยทั่วไปคือ HPMC-AS (ไฮโพรเมลโลส อะซิเตต ซัคซิเนต), PVP-VA (โพลีไวนิลไพร์โรลิโดน-ไวนิล อะซิเตต) หรือ HPMC พอลิเมอร์ยับยั้งการตกผลึกซ้ำโดยการเพิ่มอุณหภูมิการเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว (Tg) ของระบบและสร้างพันธะไฮโดรเจนกับยา หลักการทั่วไปคือ Tg ของ ASD สุดท้ายควรเกิน สูงกว่าอุณหภูมิการเก็บรักษาที่ต้องการ 50°C หมายถึง Tg อย่างน้อย 70–80°C สำหรับการเก็บรักษาที่อุณหภูมิห้อง

วิธีการผลิตประกอบด้วยการอัดขึ้นรูปด้วยความร้อน (HME) และการทำแห้งแบบพ่นฝอย HME ต้องการความคงตัวทางความร้อนของยา (อุณหภูมิในกระบวนการผลิตที่ 120–180°ซ เป็นปกติ) ในขณะที่การทำแห้งแบบพ่นฝอยเหมาะสำหรับสารประกอบที่ทนความร้อน โดยทั่วไปแล้วผงกระจายตัวที่เป็นของแข็งจะถูกเติมเข้าไป แคปซูลเจลาตินแข็ง หรืออัดเป็นเม็ด ยาที่โด่งดังหลายตัวอาศัยแพลตฟอร์มนี้: Kaletra (lopinavir/ritonavir) ใช้ HME ในขณะที่ Zelboraf (vemurafenib) ใช้เทคโนโลยีผงปริมาณมากที่ตกตะกอนขนาดเล็ก (MBP)

คอมเพล็กซ์ไซโคลเดกซ์ทริน: การห่อหุ้มระดับโมเลกุล

ไซโคลเดกซ์ทริน (CD) เป็นโอลิโกแซ็กคาไรด์แบบไซคลิกที่มีพื้นผิวด้านนอกที่ชอบน้ำและช่องภายในที่ไม่ชอบน้ำ โมเลกุลของยาที่พอดีกับช่องนี้จะก่อให้เกิดสารเชิงซ้อนแบบรวม โดยเปลือกที่ชอบน้ำช่วยปรับปรุงความสามารถในการละลายน้ำที่ปรากฏได้อย่างมาก เส้นผ่านศูนย์กลางของช่องของ β-cyclodextrin อยู่ที่ประมาณ 6.0–6.5 Å ซึ่งรองรับโมเลกุลยาอะโรมาติกจำนวนมาก

HP-β-CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) เป็นไซโคลเด็กซ์ตรินเกรดเภสัชกรรมที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุด ได้รับการอนุมัติจาก FDA และ EMA ในรูปแบบรับประทาน ฉีด และจมูก คอมเพล็กซ์สามารถเพิ่มการละลายได้โดย 5–5,000 เท่า ขึ้นอยู่กับค่าคงที่การจับ (Ka) และความสามารถในการดูดไขมันของสารประกอบ ตัวอย่างเชิงพาณิชย์รวมถึงสารละลายทางปากของสปอราน็อกซ์ (ไอทราโคนาโซล/HP-β-CD) และ Vfend IV (โวริโคนาโซล/SBE-β-CD)

สำหรับรูปแบบยาในช่องปากที่เป็นของแข็ง โดยทั่วไปจะเติมผงยา-ซีดีคอมเพล็กซ์ลงไป แคปซูลเจลาตินแข็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อสารเชิงซ้อนดูดความชื้นหรือเมื่อความสามารถในการวางแท็บเล็ตไม่ดี ที่ แคปซูลเจลาติน เป็นเกราะป้องกันทางกายภาพต่อการดูดซึมความชื้น ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญเนื่องจากสารเชิงซ้อนของไซโคลเดกซ์ทรินสามารถสลายตัวได้หากกิจกรรมของน้ำเพิ่มขึ้นระหว่างการเก็บรักษา

โปรดสังเกตระดับบันทึก — HP-β-CD และ SBE-β-CD มีอิทธิพลเหนือการใช้งานทางเภสัชกรรมเนื่องจากความสามารถในการละลายที่เหนือกว่าและการยอมรับตามกฎระเบียบที่กำหนดไว้ Methyl-β-CD เป็นสารช่วยละลายที่มีศักยภาพ แต่มีข้อกังวลเรื่องความเป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งจำกัดการใช้ในเส้นทางที่ไม่ผ่านทางเดินอาหาร

ระบบนำส่งยาที่ใช้ไขมันและการเชื่อมต่อแคปซูลเจลาติน

สูตรผสมไขมัน (LBF) ใช้ประโยชน์จากเส้นทางการย่อยไขมันตามธรรมชาติของร่างกายเพื่อละลายยาที่ชอบไขมัน แทนที่จะบังคับให้ยาละลายในตัวกลางที่เป็นน้ำก่อนการดูดซึม LBF จะเก็บยาที่ละลายในเมทริกซ์ของไขมันหรือสารลดแรงตึงผิว โดยนำเสนอไปยังเยื่อบุผิวในลำไส้ในรูปแบบที่พร้อมสำหรับการดูดซึมทันทีผ่านการขนส่งไมเซลล์หรือตุ่ม

ระบบการจำแนกประเภทสูตรผสมไขมัน (LFCS) จัดระเบียบสูตรเหล่านี้ออกเป็นสี่ประเภทตามองค์ประกอบ:

• ประเภทที่ 1: น้ำมันธรรมดา (ไตรกลีเซอไรด์) — ไม่มีสารลดแรงตึงผิว ง่ายที่สุดแต่ต้องย่อยเพื่อปล่อยยา ตัวอย่าง: วิตามินอีในน้ำมันข้าวโพด
• ประเภทที่ 2 (SEDDS): สารลดแรงตึงผิวในน้ำมัน (HLB < 12) ระบบนำส่งยาแบบอิมัลชันในตัวซึ่งก่อให้เกิดอิมัลชันหยาบเมื่อสัมผัสกับน้ำ ขนาดหยด ~100–300 µm
• ประเภทที่ 3 (SMEDDS/SNEDDS): น้ำมันลดแรงตึงผิวร่วมตัวทำละลาย ก่อตัวเป็นละเอียด (100–250 นาโนเมตร) หรือนาโนอิมัลชัน (<100 นาโนเมตร) ตามธรรมชาติ Cyclosporine (Neoral) คือ SMEDDS ต้นแบบ
• ประเภทที่ 4: ส่วนผสมของสารลดแรงตึงผิว/ตัวทำละลายร่วมที่ไม่มีน้ำมันอย่างมีนัยสำคัญ ละลายน้ำได้สูง ปล่อยตัวยาได้เร็ว มีความไวต่อผลกระทบจากการเจือจาง

ยานพาหนะขนส่งที่จำเป็นสำหรับ LBF ของเหลวและกึ่งของแข็งคือ แคปซูลเจลาตินอ่อน (ซอฟท์เจล). ที่ แคปซูลเจลาตินอ่อน เปลือก — ประกอบด้วยเจลาติน พลาสติไซเซอร์ (กลีเซอรีนหรือซอร์บิทอล) และน้ำ — ช่วยปิดผนึกอย่างแน่นหนารอบๆ ของเหลวที่เติม ป้องกันการรั่วซึม ออกซิเดชัน และความชื้นซึมเข้าไป Cyclosporine (Neoral), saquinavir (Fortovase) และ isotretinoin (Accutane) ล้วนเป็นตัวอย่างคลาสสิกของยา lipophilic ที่มีมูลค่าสูงซึ่งคิดค้นใน แคปซูลเจลาตินอ่อน แบบฟอร์มการให้ยา

สำหรับการเติมกึ่งแข็ง — วัสดุที่เป็นของแข็งหรือเป็นของเหลวที่อุณหภูมิห้องแต่ละลายที่อุณหภูมิร่างกาย — แคปซูลเจลาตินแข็ง (แบบสองชิ้น) ยังใช้กันอย่างแพร่หลายผ่านกระบวนการเติมร้อนหรือกระบวนการเทอร์โมซอฟเทน ซึ่งช่วยลดความจำเป็นในการใช้เครื่องโรตารีแบบพิเศษที่จำเป็นสำหรับการผลิตซอฟเจล ซึ่งช่วยลดต้นทุนด้านทุนได้อย่างมาก

LBF สามารถเพิ่มการดูดซึมได้อย่างมาก การดูดซึมทางปากของ Cyclosporine เพิ่มขึ้นจากประมาณ 30% (แคปซูลน้ำมันข้าวโพด Sandimmune) เป็นเกือบ 60% (ซอฟต์เจลไมโครอิมัลชันของ Neoral) พร้อมด้วย ลดผลกระทบของอาหารและเพิ่มเส้นตรงของขนาดยา . นี่เป็นการสาธิตในโลกแห่งความเป็นจริงเกี่ยวกับวิธีการเลือกพาหนะลิพิดที่เหมาะสมและผสมผสานเข้ากับพาหนะที่เหมาะสม แคปซูลเจลาติน เชลล์สามารถแก้ปัญหาการดูดซึมที่สำคัญในเชิงพาณิชย์ได้

การจัดการ pH และการเลือกเกลือ

สำหรับสารประกอบที่แตกตัวเป็นไอออนได้ ความสามารถในการละลายขึ้นอยู่กับ pH อย่างมากผ่านความสัมพันธ์ของเฮนเดอร์สัน-ฮัสเซลบาลช์ กรดอ่อนที่มี pKa 4.5 จะมีความสามารถในการละลายเพิ่มขึ้นประมาณ 10 เท่าสำหรับทุกหน่วย pH ที่เพิ่มขึ้นเหนือ pKa ฐานที่อ่อนแอจะแสดงค่าผกผัน: ความสามารถในการละลายเพิ่มขึ้นเมื่อ pH ลดลงต่ำกว่า pKa ความสัมพันธ์ระหว่างค่า pH กับการละลายนี้คือสาเหตุที่ยาที่เป็นกรดส่วนใหญ่แสดงการละลายในกระเพาะอาหารสูงกว่าที่ pH ต่ำ ในขณะที่ยาพื้นฐานละลายในกรดในกระเพาะได้ง่าย แต่อาจตกตะกอนในลำไส้ที่เป็นกลาง

การก่อตัวของเกลือเป็นกลยุทธ์การเพิ่มความสามารถในการละลายที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดสำหรับยาที่แตกตัวเป็นไอออนได้ ซึ่งใช้ในเวลาประมาณนั้น 50% ของผลิตภัณฑ์ยาที่วางตลาด . สารต้านกรดที่ก่อให้เกิดเกลือโดยทั่วไป ได้แก่ โซเดียม โพแทสเซียม แคลเซียม และเมกลูมีน; สำหรับเบส ไฮโดรคลอไรด์ ซัลเฟต เมซีเลต และมาเลเอตเป็นเรื่องธรรมดาที่สุด แบบฟอร์มเกลือสามารถแสดงได้ อัตราการสลายตัวที่แท้จริงสูงขึ้น 10–1,000 เท่า เมื่อเทียบกับกรดหรือเบสอิสระ

อย่างไรก็ตาม การเลือกเกลือต้องคำนึงถึงปรากฏการณ์ "ค่าต่ำสุดในการละลายของ pH" (ผลกระทบของไอออนทั่วไป) และความเป็นไปได้ที่จะเปลี่ยนกลับเป็นกรด/เบสอิสระในของเหลวในทางเดินอาหาร การกำหนดสูตรเกลือที่เหมาะสมที่สุดในรูปแบบ แคปซูลเจลาตินแข็ง ด้วยส่วนเติมเนื้อยาบัฟเฟอร์ที่เหมาะสม (เช่น กรดซิตริกหรือโซเดียมไบคาร์บอเนต) จะสร้าง pH ที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมในระดับจุลภาคภายใน แคปซูล ที่รักษาความได้เปรียบในการละลายโดยการละลาย

วิศวกรรมโคคริสตัล

โคคริสตัลทางเภสัชกรรมเป็นผลึกหลายส่วนประกอบที่มี API และโคฟอร์มเมอร์หนึ่งตัวหรือมากกว่า (โมเลกุลที่ไม่ใช่ไอออนิก) ที่ยึดติดกันโดยอันตรกิริยาที่ไม่ใช่โควาเลนต์ เช่น พันธะไฮโดรเจน การซ้อน π หรือแรงแวนเดอร์วาลส์ ต่างจากการก่อตัวของเกลือ การตกผลึกร่วมไม่จำเป็นต้องมีกลุ่มที่แตกตัวเป็นไอออนได้ ทำให้ใช้ได้กับพื้นที่ทางเคมีที่กว้างขึ้น

ผลิตภัณฑ์คริสตัลร่วมตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA คือ Entresto (sacubitril-valsartan hemicalcium) ได้รับการอนุมัติในปี 2015 และแสดงให้เห็นว่าคริสตัลร่วมไม่เพียงแต่ให้ประโยชน์ในการละลายเท่านั้น แต่ยังให้คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่เป็นเอกลักษณ์จากอัตราส่วนปริมาณสัมพันธ์ของ API สองตัวในตาข่ายผลึกเดี่ยวอีกด้วย ในบริบทของการเพิ่มประสิทธิภาพการละลายที่บริสุทธิ์ โคคริสตัลของยา เช่น คาร์บามาซีพีน อินโดเมธาซิน และเควอซิทิน ได้แสดงให้เห็นว่า การปรับปรุงความสามารถในการละลาย 2–20 × เหนือรูปแบบผลึกต้นกำเนิด โดยมีข้อได้เปรียบเพิ่มเติมคือความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์ที่เหนือกว่ารูปแบบอสัณฐาน

ผงโคคริสตัลมีความเสถียรทางกายภาพ แปรรูปได้ และเข้ากันได้กับการห่อหุ้มมาตรฐาน แคปซูลเจลาตินแข็ง . เส้นทางการกำกับดูแลสำหรับโคคริสตัลได้รับการชี้แจงโดย FDA ในปี 2018 โดยจัดประเภทเป็นสารตัวยาแทนที่จะเป็นสารผสม ซึ่งได้เร่งการพัฒนา ประมาณ ผู้สมัครโคคริสตัล 30 คน อยู่ในขั้นตอนการพัฒนายาจากการสำรวจอุตสาหกรรมล่าสุด

สารลดแรงตึงผิว ตัวทำละลายร่วม และการละลายโพลีเมอร์

สารลดแรงตึงผิวช่วยลดแรงตึงผิวระหว่างอนุภาคของยาและตัวกลางที่เป็นน้ำ และเหนือความเข้มข้นของไมเซลล์วิกฤต (CMC) พวกมันจะก่อตัวเป็นไมเซลล์ที่ละลายโมเลกุลของยาที่ไม่ชอบน้ำภายในตัวกลาง โดยทั่วไปการเพิ่มประสิทธิภาพการละลายผ่านการละลายแบบไมเซลล์จะไปถึง 2–100× ขึ้นอยู่กับ logP ของยาและค่าสัมประสิทธิ์พาร์ติชั่นไมเซลล์ของสารลดแรงตึงผิว

สารลดแรงตึงผิวทางเภสัชกรรมที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ polysorbate 80 (Tween 80), โซเดียมลอริลซัลเฟต (SLS), โพลอกซาเมอร์ (พลูโรนิกส์) และ TPGS (D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) TPGS มีความน่าสนใจเป็นพิเศษเนื่องจากสามารถยับยั้งตัวขนส่ง P-gp ที่ไหลออกมาไปพร้อมๆ กัน ซึ่งช่วยเพิ่มความสามารถในการซึมผ่านควบคู่ไปกับความสามารถในการละลาย

ตัวทำละลายร่วม เช่น PEG 400, โพรพิลีนไกลคอล และเอทานอลเพิ่มความสามารถในการละลายผ่านความสัมพันธ์แบบล็อก-เชิงเส้นกับเศษส่วนปริมาตรของตัวทำละลายร่วม สิ่งเหล่านี้มักใช้ในการเติมของเหลว แคปซูลเจลาติน สูตร PEG 400 ที่ 50% v/v สามารถเพิ่มความสามารถในการละลายของยาที่ละลายได้ไม่ดีได้โดย 10–1,000× แม้ว่าการเจือจางในร่างกายในของเหลวในทางเดินอาหารจะต้องได้รับการจัดการอย่างระมัดระวังเพื่อป้องกันการตกตะกอน

โพลีเมอร์แอมฟิฟิลิก เช่น HPMC, PVP และ Soluplus® ยังสามารถทำหน้าที่เป็นตัวละลายโพลีเมอร์ได้อีกด้วย Soluplus® (โพลีไวนิลคาโปรแลคตัม-โพลีไวนิลอะซิเตต-โพลีเอทิลีนไกลคอลกราฟต์โคโพลีเมอร์) เป็นโพลีเมอร์สำหรับการละลายโดยเฉพาะที่พัฒนาขึ้นสำหรับ HME และการทำแห้งแบบพ่นฝอยด้วยโปรไฟล์ความเข้ากันได้ที่กว้างเป็นพิเศษ ไมเซลลาร์ CMC ของมันอยู่ในน้ำประมาณ 7.6 มก./ลิตร และได้แสดงให้เห็นแล้ว การปรับปรุงความสามารถในการละลาย 4–200× สำหรับยาจำลอง BCS Class II หลายตัวในการศึกษาพรีคลินิก

เปลือกแคปซูลเจลาตินแบบแข็งและแบบอ่อน: การเลือกภาชนะที่เหมาะสม

ทางเลือกของ แคปซูลเจลาติน ประเภทนี้ไม่ใช่ความสวยงาม แต่เป็นการตัดสินใจด้านการกำหนดสูตรเชิงบูรณาการที่โต้ตอบกับกลยุทธ์ความสามารถในการละลายในรูปแบบที่มีความหมาย ทั้งแข็งและอ่อน แคปซูลเจลาติน เปลือกหอยประกอบด้วยคอลลาเจนไฮโดรไลซ์ (เจลาติน) เป็นหลัก แต่องค์ประกอบ การผลิต ความเข้ากันได้ของสารเติม และพฤติกรรมการละลายแตกต่างกันอย่างมาก

ฮาร์ดเจลาตินแคปซูล (HGCs)

ฮาร์ดสองชิ้น แคปซูลเจลาตินs ประกอบด้วยลำตัวและหมวก โดยทั่วไปจะมีความชื้น 10–15% ที่สภาวะสมดุล โดยยอมรับการเติมที่เป็นของแข็ง (ผง เม็ด เม็ด เม็ด) และการเติมแบบกึ่งของแข็งหรือของเหลวเมื่อมีการปิดผนึกอย่างเหมาะสม HGCs ละลายอย่างรวดเร็วในของเหลวในกระเพาะอาหารหรือลำไส้ — โดยทั่วไปจะอยู่ภายใน 5–10 นาที ภายใต้เงื่อนไขการละลายมาตรฐานของ USP — ทำให้เป็นเลิศสำหรับการใช้งานที่ออกทันทีซึ่งจำเป็นต้องละลายอย่างรวดเร็ว สารเติมกึ่งแข็งชนิดเทอร์โมเซตติง (เช่น เมทริกซ์ที่มี PEG หรือกลีเซอไรด์เป็นส่วนประกอบหลัก) ใน HGC แสดงถึงส่วนที่เพิ่มมากขึ้นของสูตรผสมที่มีไขมันเป็นหลัก

ซอฟท์เจลาตินแคปซูล (ซอฟท์เจล)

นุ่มนวล แคปซูลเจลาตินs เป็นเปลือกชิ้นเดียวที่มีปริมาณพลาสติไซเซอร์สูงกว่า (กลีเซอรีนและ/หรือซอร์บิทอล 20–30% w/w บนเจลาติน) ซึ่งช่วยให้เปลือกยังคงมีความยืดหยุ่น พวกเขาต้องการการผลิตแม่พิมพ์แบบหมุนหรือแบบกดเพลท และได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะสำหรับการเติมของเหลวหรือกึ่งของแข็ง ซอฟต์เจลเป็นสื่อที่นิยมสำหรับ LBF ประเภท II–IV และลักษณะที่ปิดผนึกของซอฟต์เจลจะช่วยปกป้องสารเติมที่ไวต่อออกซิเจนได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยทั่วไปความชื้นของเปลือกจะอยู่ที่ 6–10% ที่สภาวะสมดุล และการเคลื่อนย้ายของน้ำระหว่างเปลือกและสารเติมระหว่างการเก็บรักษาจำเป็นต้องมีการจัดการอย่างระมัดระวัง - สูตรการเติมต้องได้รับการออกแบบโดยคำนึงถึงแอคติวิตีของน้ำและความเข้ากันได้ของสารเติมในเปลือก

ทางเลือกแคปซูล HPMC (มังสวิรัติ)

แคปซูลไฮดรอกซีโพรพิลเมทิลเซลลูโลสถูกนำมาใช้เป็นทางเลือกมากขึ้น แคปซูลเจลาตินs สำหรับตลาดมังสวิรัติ/วีแกน และสำหรับสารเติมดูดความชื้นที่ทำปฏิกิริยากับเจลาติน การละลายแคปซูลของ HPMC ค่อนข้างช้ากว่าเจลาติน — โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ความชื้นต่ำ — และมีปฏิกิริยากับอัลดีไฮด์ต่ำกว่า ทำให้เป็นที่นิยมสำหรับสูตรที่ประกอบด้วย PEG 400 หรือโพลีซอร์เบตที่สามารถสร้างเปอร์ออกไซด์ปริมาณเล็กน้อย อย่างไรก็ตาม สำหรับการใช้งานเพื่อเพิ่มความสามารถในการละลายส่วนใหญ่ แคปซูลเจลาติน ยังคงเป็นมาตรฐานอุตสาหกรรมเนื่องจากมีประวัติด้านกฎระเบียบที่เป็นที่ยอมรับ คุณสมบัติทางกลที่เหนือกว่า และความเข้ากันได้ของการบรรจุที่กว้างขึ้น

ความหลากหลายและการควบคุมนิสัยคริสตัล

สารตัวยาหลายชนิดสามารถมีอยู่ได้ในรูปแบบผลึกหลายรูปแบบ (โพลีมอร์ฟ) โดยมีการจัดเรียงบรรจุภัณฑ์ที่แตกต่างกัน ดังนั้นพลังงานและความสามารถในการละลายของโครงตาข่ายจึงแตกต่างกัน Form II polymorph ที่น่าอับอายของ Ritonavir ซึ่งปรากฏในซอฟเจลเชิงพาณิชย์ในปี 1998 มีประมาณ ความสามารถในการละลายลดลง 4 เท่า กว่าแบบฟอร์มที่ 1 และทำให้เกิดการเรียกคืนยา Norvir ซึ่งเป็นยา HIV ของ Abbott ครั้งใหญ่ ซึ่งเป็นหนึ่งในความล้มเหลวของโพลีมอร์ฟที่เป็นผลสืบเนื่องมากที่สุดในประวัติศาสตร์ด้านเภสัชกรรม

การเลือกโพลีมอร์ฟที่เสถียรที่มีพลังงานสูงสุด (และดังนั้นจึงสามารถละลายได้สูงที่สุด) เป็นแนวทางหนึ่ง แม้ว่าโพลีมอร์ฟที่ละลายได้มากที่สุดอาจไม่เสถียรที่สุดก็ตาม การปรับเปลี่ยนลักษณะนิสัยของคริสตัล - การเปลี่ยนรูปร่างภายนอกโดยไม่ต้องเปลี่ยนโครงสร้างภายใน - ยังสามารถปรับปรุงการละลายได้โดยการเปิดเผยพื้นผิวคริสตัลที่มีพื้นที่สูงกว่าให้กับตัวทำละลาย

โซลเวตและไฮเดรตก็มีความเกี่ยวข้องเช่นกัน: โดยทั่วไปแล้วรูปแบบแอนไฮดรัสจะมีความสามารถในการละลายได้สูงกว่าไฮเดรต (ไฮเดรตมีคุณสมบัติในการยึดเกาะไฮโดรเจนแล้ว) ในขณะที่โซลเวตบางชนิดสามารถแสดงความสามารถในการละลายได้สูงกว่าทั้งสองอย่างอย่างมาก ตัวอย่างเช่น ธีโอฟิลลีนมีรูปแบบไม่มีน้ำ ละลายน้ำได้มากขึ้น 1.25 เท่า ในน้ำที่อุณหภูมิ 25°C มากกว่าโมโนไฮเดรต ความแตกต่างเหล่านี้อาจดูเล็กน้อย แต่สำหรับยาที่อยู่ในขอบเขตของกรอบการรักษา การควบคุมโพลีมอร์ฟถือเป็นสิ่งสำคัญ การห่อหุ้มโพลีมอร์ฟที่ปรับให้เหมาะสมใน แคปซูลเจลาตินแข็ง ที่มีความชื้นต่ำช่วยป้องกันการเปลี่ยนรูปของแข็งในบรรจุภัณฑ์

เทคโนโลยีของไหลวิกฤตยิ่งยวดและแนวทางใหม่

CO₂วิกฤตยิ่งยวด (scCO₂) มีคุณสมบัติตัวทำละลายเฉพาะตัวที่ปรับได้ตามความดันและอุณหภูมิ กระบวนการ RESS (การขยายตัวอย่างรวดเร็วของโซลูชันวิกฤตยิ่งยวด) และ SAS (Supercritical Anti-Solvent) สามารถสร้างอนุภาคนาโนของยาหรือการตกตะกอนร่วมแบบอสัณฐานกับโพลีเมอร์ในขนาดอนุภาคและสัณฐานวิทยาที่ควบคุมได้อย่างแม่นยำโดยไม่มีตัวทำละลายอินทรีย์ตกค้าง ตัวอย่างเช่น การประมวลผลเฟโลดิพีนของ SAS ด้วย HPMC ทำให้เกิดอนุภาคอสัณฐานด้วย อัตราการละลายที่สูงขึ้น 8 เท่า เมื่อเทียบกับยาที่ไม่ได้รับการรักษา

อิเล็กโทรสปินนิ่งผลิตคอมโพสิตนาโนโพลีเมอร์-ยาที่มีพื้นที่ผิวสูงมากและละลายอย่างรวดเร็ว เส้นใยนาโนที่บรรจุยาจากโพลีเมอร์ เช่น PVP หรือ HPMC-AS สามารถแสดงการละลายที่ใกล้จะเสร็จสมบูรณ์ภายใน 5 นาที ซึ่งเป็นการปรับปรุงที่เหนือกว่า Crystalline API อย่างมาก โครงสร้างเส้นใยละเอียดพิเศษจะสลายตัวอย่างรวดเร็วในของเหลว GI และสามารถรวบรวมและบรรจุผลิตภัณฑ์ได้ แคปซูลเจลาตินs .

การพิมพ์ 3 มิติ (การผลิตแบบเติมเนื้อวัสดุ) กำลังเปิดโอกาสใหม่ในการสร้างโครงสร้างที่บรรจุยาด้วยรูปทรงเรขาคณิตที่ปรับแต่งเอง ซึ่งจะเพิ่มอัตราส่วนพื้นผิวต่อปริมาตรให้สูงสุด รูปทรงเม็ดยาที่มีช่องภายในหรือโครงสร้างขัดแตะสามารถให้โปรไฟล์การละลายที่ควบคุมได้ซึ่งไม่สามารถทำได้ด้วยการบดอัดแบบทั่วไป แบบฟอร์มที่พิมพ์เหล่านี้สามารถแทรกเข้าไปได้ แคปซูลเจลาตินแข็ง หรือใช้เป็นรูปแบบยาแบบสแตนด์อโลน

ซิลิกามีโซพอรัส (เช่น เกรด Syloid®) สามารถบรรจุยาอสัณฐานลงในรูขุมขนระดับนาโน (เส้นผ่านศูนย์กลาง 2–50 นาโนเมตร) ซึ่งเป็นโมเลกุลที่จำกัดทางกายภาพเพื่อป้องกันการตกผลึกซ้ำในขณะที่เพิ่มพื้นที่ผิวอย่างมาก ประสิทธิภาพในการโหลดของ 20–40% น้ำหนัก/น้ำหนัก เป็นเรื่องปกติ และการละลายสามารถเข้าใกล้การละลายของยาได้อย่างอิสระ ผงยา-ซิลิกาที่ได้จะไหลได้ดีและเข้ากันได้อย่างสมบูรณ์กับการเติมลงในมาตรฐาน แคปซูลเจลาตินแข็ง เปลือกหอย

การเปรียบเทียบกลยุทธ์การเพิ่มความสามารถในการละลาย: กรอบการทำงานที่ใช้งานได้จริง

ไม่มีกลยุทธ์ใดที่เหนือกว่าในระดับสากล แนวทางที่เหมาะสมที่สุดขึ้นอยู่กับคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของสารประกอบ (logP, pKa, จุดหลอมเหลว, น้ำหนักโมเลกุล), ปริมาณที่ต้องการ, ระยะเวลาในการพัฒนา, ความสามารถในการผลิต และกลยุทธ์ด้านกฎระเบียบ แผนภูมิด้านล่างเปรียบเทียบแนวทางหลักในมิติเชิงปฏิบัติทั้งห้ามิติที่สำคัญที่สุดในการพัฒนายา

การก่อตัวของเกลือได้รับคะแนนสูงสุดในด้านความเร็วและความเสถียรในการพัฒนา ซึ่งเป็นกลยุทธ์บรรทัดแรกสำหรับสารประกอบที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ และควรได้รับการประเมินก่อนเทคโนโลยีที่ซับซ้อนมากขึ้นเสมอ สำหรับสารประกอบที่ชอบไขมันสูงที่ไม่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ (logP > 4, ความสามารถในการละลาย < 10 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร), การกระจายตัวของของแข็งที่ไม่มีรูปร่าง หรือสูตรผสมที่มีไขมันเป็นหลักใน แคปซูลเจลาติน โดยทั่วไปแล้วเชลล์จะเป็นเส้นทางที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด แม้ว่าการพัฒนาจะมีความซับซ้อนสูงกว่าก็ตาม

การรวมกันของสารเชิงซ้อนไซโคลเดกซ์ทรินกับสารเพิ่มปริมาณไขมัน หรือ ASD ที่ไม่มีรูปร่างพร้อมกับสารลดแรงตึงผิว แคปซูลเจลาติน การเติมนั้นพบได้ทั่วไปมากขึ้นสำหรับสารประกอบที่มีความสามารถในการละลายต่ำมากในมะเร็งวิทยาและท่อส่งยาต้านเชื้อรา ซึ่งการบรรลุความเข้มข้นในพลาสมาเป้าหมายนั้นต้องใช้กลไกหลายอย่างซ้อนกัน

การพิจารณาความเข้ากันได้ของสารเพิ่มปริมาณและความเสถียรของแคปซูลเจลาติน

การกำหนดสูตรเพื่อให้สามารถละลายได้สูงสุดจะมีประโยชน์ก็ต่อเมื่อผลิตภัณฑ์ยังคงความเสถียรตลอดอายุการเก็บรักษา เจลาตินเป็นโปรตีนและมีปฏิกิริยากับอัลดีไฮด์ ซึ่งเป็นความไม่ลงรอยกันที่รู้จักกันดีซึ่งทำให้เกิดการเชื่อมโยงข้ามของ แคปซูลเจลาติน เปลือกทำให้เกิดการละลายช้าและอาจเกิดความล้มเหลวในร่างกายได้ แหล่งที่มาของอัลดีไฮด์ ได้แก่ :

• ผลิตภัณฑ์ลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน (โดยเฉพาะจากกรดไขมันไม่อิ่มตัวใน LBF)
• โพลีซอร์เบต 80 ออกซิเดชัน
• การย่อยสลาย PEG ที่อุณหภูมิสูง
• ลดน้ำตาล (ปฏิกิริยาชนิด Maillard)
• รสชาติและสีบางชนิด

สารต้านอนุมูลอิสระ (BHA, BHT, วิตามินอี, สารสกัดโรสแมรี่) จะถูกเติมเป็นประจำลงในสารเติม LBF ที่ 0.01–0.1% เพื่อป้องกันการเกิดออกซิเดชันของไขมันและปกป้อง แคปซูลเจลาติน เปลือก การปกคลุมไนโตรเจนในระหว่างการผลิตและบรรจุภัณฑ์ด้วยสารดูดความชื้นและตัวกำจัดออกซิเจนจะช่วยปกป้องผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปได้ดียิ่งขึ้น USP <711> กำหนดให้มีการทดสอบการละลายโดยพิจารณาถึงการเชื่อมโยงข้ามที่เป็นไปได้โดยใช้เอนไซม์หรือวิธีการละลายสองขั้นตอนที่ระบุไว้ในคำแนะนำของ FDA เกี่ยวกับการเชื่อมโยงข้ามของเจลาติน

การจัดการความชื้นก็มีความสำคัญไม่แพ้กัน ที่ แคปซูลเจลาติน เปลือกจะปรับปริมาณน้ำให้สมดุลกับความชื้นโดยรอบ สำหรับสารเติมดูดความชื้น ซึ่งพบได้ทั่วไปในสารเชิงซ้อนไซโคลเดกซ์ทริน ผงอสัณฐาน และรูปแบบเกลือ การเคลื่อนย้ายความชื้นจากสารเติมไปยังเปลือกอาจทำให้เปลือกเปลี่ยนรูปได้ ในขณะที่การย้ายจากเปลือกหนึ่งไปยังสารเติมสามารถเร่งการตกผลึกใหม่ของยาอสัณฐานได้ บรรจุภัณฑ์ในขวด HDPE ที่มีสารดูดความชื้นหรือในบรรจุภัณฑ์พลาสติก PVC/PVDC ที่มีคุณสมบัติกั้นที่เหมาะสมคือแนวปฏิบัติมาตรฐานสำหรับการเพิ่มความสามารถในการละลาย แคปซูลเจลาติน ผลิตภัณฑ์

ข้อควรพิจารณาด้านกฎระเบียบสำหรับสูตรผสมเสริมความสามารถในการละลาย

หน่วยงานกำกับดูแลรักษาสูตรผสมที่ปรับปรุงความสามารถในการละลายด้วยการตรวจสอบเพิ่มเติมเมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบขนาดการให้ยาชนิดแข็งทางปากทั่วไป เนื่องจากประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับการทำงานร่วมกันระหว่างสถานะของแข็งของ API, ส่วนเติมเนื้อยาเมทริกซ์ และพฤติกรรมของเปลือกแคปซูล จุดสัมผัสด้านกฎระเบียบที่สำคัญ ได้แก่ :

• ความสัมพันธ์ ในหลอดทดลอง – ในร่างกาย (IVIVC): คำแนะนำของ FDA สนับสนุนระดับ A IVIVC สำหรับการกำหนดสูตรที่ซับซ้อน ซึ่งต้องมีความเข้าใจเชิงกลไกว่าการละลายในตัวกลางที่เกี่ยวข้องกับชีวภาพทำนายโปรไฟล์ของพลาสมาได้อย่างไร นี่เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับการผสมแคปซูล LBF-เจลาติน โดยที่ประสิทธิภาพ ในร่างกาย ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของไลเปสในกระเพาะอาหาร ความเข้มข้นของน้ำดี และการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร
• ผู้สละสิทธิ์ทางชีวภาพ: การสละสิทธิ์ทางชีวภาพตาม BCS (คำแนะนำของ FDA 2017, แนวทาง EMA 2010) ช่วยให้สามารถทำการทดสอบการละลายเพื่อทดแทนการศึกษาชีวสมมูลในร่างกายสำหรับยา Class I และ III บางชนิด ยาประเภท II มักไม่เข้าข่ายหากไม่มีเหตุผลอันสมควร
• การกระจายตัวของของแข็งอสัณฐาน — ICH Q8/Q11: รูปแบบทางกายภาพของ API ณ เวลาที่ผลิตและระหว่างการจัดเก็บจะต้องได้รับการควบคุมและกำหนดลักษณะเฉพาะ โดยทั่วไปแล้ว DSC, XRPD, โซลิดสเตต NMR และ PLM ล้วนจำเป็นสำหรับการส่งการแสดงลักษณะเฉพาะแบบอสัณฐาน
• แหล่งเจลาตินและการปฏิบัติตามข้อกำหนด BSE/TSE: ทั้งหมด แคปซูลเจลาติน ผู้ผลิตจะต้องปฏิบัติตามหมายเหตุ EMA สำหรับคำแนะนำในการลดความเสี่ยงของโรคสมองจากโรคสปองจิฟอร์มที่แพร่กระจายได้ เจลาตินจากกระดูกและเจลาตินจากกระดูกมีความเสี่ยงที่แตกต่างกัน เอกสารนี้มีอยู่ในไฟล์ Drug Master File (DMF) ที่จัดทำโดยผู้จำหน่ายแคปซูล

เอกสารคำแนะนำการจำแนกประเภท BCS และการเลิกกิจการของ FDA (อัปเดตล่าสุดในปี 2017 และ 2021) มีอิทธิพลอย่างมากต่อการเลือกกลยุทธ์การกำหนดสูตร การสร้างแบบจำลองและการจำลองเภสัชภัณฑ์ชีวภาพ (BM&S) รวมถึงแพลตฟอร์ม GastroPlus® และ PK-Sim® ถูกนำมาใช้มากขึ้นในการยื่นเสนอตามกฎระเบียบ เพื่อพิสูจน์แนวทางการกำหนดสูตรและคาดการณ์ประสิทธิภาพของมนุษย์จากข้อมูลในหลอดทดลอง การรวมเครื่องมือคำนวณเหล่านี้เข้ากับการทดสอบการละลายทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง (สื่อ FaSSIF, FeSSIF, FaSSGF) ในการพัฒนาในช่วงแรกช่วยลดความเสี่ยงของความล้มเหลวในระยะหลัง

ต้นไม้การตัดสินใจสำหรับการเลือกกลยุทธ์ที่เหมาะสม

เมื่อพิจารณาจากตัวเลือกที่หลากหลาย ผู้กำหนดจะได้รับประโยชน์จากกรอบการตัดสินใจที่มีโครงสร้าง แผนผังตรรกะต่อไปนี้ครอบคลุมสถานการณ์ทั่วไปส่วนใหญ่:

1. สารประกอบนี้สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้หรือไม่? → ใช่: ประเมินรูปแบบเกลือก่อน (เร็วที่สุดและคุ้มค่าที่สุด) คัดกรองอย่างน้อย 5–8 เคาน์เตอร์ หากเกลือไม่เสถียรหรือไม่เพียงพอ ให้ดำเนินการขั้นตอนที่ 2
2. logP > 3 และความสามารถในการละลาย < 100 µg/mL หรือไม่ → ใช่: ประเมิน LBF ในแบบอ่อนหรือแข็ง แคปซูลเจลาติน . เรียกใช้หน้าจอความสามารถในการละลาย (วิธีเขย่าขวดด้วยพาหะนำไขมัน 10 ชนิด) หากปริมาณการบรรจุไม่เพียงพอ (<10 มก./มล.) ให้ดำเนินการขั้นตอนที่ 3
3. จุดหลอมเหลว < 180°C และสารประกอบมีความเสถียรทางความร้อนหรือไม่ → ใช่: พิจารณา HME สำหรับ ASD หากจุดหลอมเหลว > 200°C หรือสารประกอบเสื่อมลง ให้ใช้การทำแห้งแบบพ่นฝอยแทน
4. สารประกอบนี้เป็นตัวประกอบโพรงที่ดีสำหรับไซโคลเดกซ์ทรินหรือไม่? (MW 200–800, logP 1–5, โครงสร้างไซคลิกอะโรมาติก/อะลิฟาติก) → ใช่: แผนภาพความสามารถในการละลายของเฟสด้วย HP-β-CD Ka > 500 M⁻¹ บ่งบอกถึงศักยภาพในการเกิดสารเชิงซ้อนที่แข็งแกร่ง
5. สำหรับทั้งหมดข้างต้น: รูปแบบการให้ยาสุดท้ายมักจะเป็น a แคปซูลเจลาตินแข็งหรืออ่อน เพื่อความรวดเร็วในความยืดหยุ่นทางคลินิกและการกำหนดสูตร

ประเด็นสำคัญที่สุด: อย่าพยายามแก้ไขปัญหาความสามารถในการละลายทั้งหมดด้วยเทคโนโลยีเดียว สูตรที่ดีที่สุดรวมกลไกสองหรือสามกลไกเข้าด้วยกัน ตัวอย่างเช่น การทำให้อนุภาคอสัณฐานเป็นนาโนภายในตัวพาหะของไขมัน จากนั้นจึงส่งใน แคปซูลเจลาติน ที่ควบคุมการสัมผัสความชื้น การทำงานร่วมกันระหว่างแนวทางเหล่านี้มักจะทำให้เกิดการปรับปรุงการดูดซึมได้มากเกินกว่าที่กลยุทธ์เดียวจะบรรลุผลสำเร็จเพียงอย่างเดียว